|
тов фирмы Applied Biosystems за одну неделю секвенируют бо-
лее 30 000 000 п 4ар 0о 4снований. 0Дальнейшее
совершенствование
технологии секвенирования 4, 0создани 4е 0принципиально новых
под-
ходов (метод "чипов"-Мирзабеков А.Д., Ed.Southern ),
4повышающих в десятки раз 0степен 4ь 0автоматизации этого
про-
цесса в высокоспециализированных центрах позволяет наде-
яться, что секвенирование всего генома человека будет завер-
шено в 2 006 году, а вполне вероятно и к 2 000 году!
Однако, само по себе завершение гигантского по замыслу и
грандиозного по реализации научного проекта "Геном человека"
отнюдь не означает, что процесс познания генома завершен.
Уже сейчас становится очевидным, что не существует какого-то
усредненного генома человека, каждый геном как и каждый че-
ловек сугубо индивидуален. Эта индивидуальность генома про-
является не только на уровне отдельной личности, но и на
уровне этнических групп, наций, отдельных популяций и рас
(Cavalli-Sforsa,1994). Геном человека как система динамич-
ная, очень разнообразен. Анализ этого разнообразия
(diversity) - одно из важнейших продолжений программы Геном
человека. Еще более актуальным является выяснение "функцио-
нальной карты генома". Секвенирование позволит расшифровать
порядок всех 3 4.5 0х 10 4! 09 нуклеотидов. Но ведь это только
на-
чало. Определить границы генов, выяснить положение много-
численных регуляторных элементов, их интронно-экзонную
структуру и, наконец, функциональное назначение каждого из
60 000 генов, назначение которых пока неизвестно - вот сле-
дующая поистине глобальная задача молекулярной генетики.
Вполне вероятно, что именно на этом пути удастся решить за-
гадку "избыточной ДНК", понять эволюцию (филогенез) генома
человека и ,возможно, расшифровать партитуру симфонии жизни
- т 4о 0е 4сть 0последовательность включения и выключения
генов в
ходе онтогенеза.
На генетические карты человека уже в 1994г. нанесено
933 гена, мутации которых приводят к различным наследствен-
ным заболеваниям, причем более 400 из них проклонированы,
т 4о 0е 4сть 0выделены в чистом виде и размножены вне оргаизма
че-
ловека в составе ДНК фагов, вирусов, дрожжей и бактерий. Для
многих из этих генов, в особенности, сопряженных с наиболее
частыми, социально значимыми заболеваниями, подробно изучены
спектры мутаций, охарактеризованы аллельные полиморфизмы и
разработаны схемы молекулярной диагностики. Причем, если в
1993г. таких заболеваний было около 130 (Bob Williamson), то
в 1994 - более 600. По-сути, уже сегодня каждый наследствен-
ный недуг, ген которого картирован, доступен молекуярной ди-
агностике прямыми или косвенными методами.
Помимо моногенных болезней, проблемы молекулярной диаг-
ностики которых в значительной степени уже решены, все боль-
ше внимания сегодня уделяют мультифакториальным заболевани-
ям. На повестке дня молекулярная диагностика предрасположен-
ности к таким широкораспространенным недугам как атероскле-
роз, ишемия сердца, онкологические 4, психиатрические 0заболе-
вания, диабет и мн 4огое 0друг 4о 0е. Выяснение генетической
приро-
ды этих болезней, равно как досимптоматическая диагностика
многих моногенных болезней с поздней манифестацией, ставит
перед исследователями 4, 0т 4о 0е 4сть 0молекулярными
биологами и
врачами 4, 0проблему целесообразности такой досимптоматической
диагностики, права личности на исключительность знаний о
собственном геноме, точнее о тех мутациях и генетических
предрасположенностях которые закодированы в нем еще до рож-
дения. Для некоторых заболеваний 4( 0муковисцидоз, фенилкетону-
рия) такая ранняя диагностика, безусловно, целесообразна,
так как позволяет начать лечение до начала заболевания. Для
тех же нозологий, где реальной терапии пока нет (хорея Ген-
тингтона, другие болезни "экспансии", миодистрофия Дюшенна и
др.) целесообразность такой диагностики и, главное, конфи-
денциальность полученной информации широко обсуждаются.
Да, уже сейчас вполне реально говорить о "генетическом
паспорте новорожденных", т 4о 0е 4сть 0о том, что уже вскоре
после
рождения с помощью автоматизированной системы удасться проа-
нализировать весь спектр наиболее частых мутаций широко
распространенных заболеваний как моногенной так и мультифак-
ториальной природы 4, в 0том числе и генов, мутации которых с
высокой вероятностью могут привести к раку молочной железы,
толстого кошечника, к атеросклерозу, диабету и мн 4огим 0другим
ттяжелым недугам. Жить 4, 0н 4и 0в чем себя не ограничивая,
засу-
нув как страус голову в песок, либо, зная, что у вас мутация
в гене глутатионтранферазы, а следовательно, высока вероят-
ность болезней легких (особенно рака) воздержаться от куре-
ния ? Что лучше, добровольные ограничения и периодические
осмотры или состояние счастливого неведения, грозящее неми-
нуемой катастрофой ? А сколько мультифиакториальных заболе-
ваний можно избежать, зная о слабых и сильных сторонах свое-
го генома! В настоящее время в США провдятся массовые опросы
населения, цель которых выяснить целесообразность досимпто-
матической диагностики в семьях высокого риска, доступность
(конфиденциальность) этой информации для членов семьи, нани-
мателей, страховых компаний и пр. Иными словами, практически
овладев плодом Древа Познания - собственным геномом- челове-
чество поставлено перед дилеммой как сделать так, чтобы
польза от него оказалась много весомее, чем потенциальный
вред. Неслучайно, сегодня уже на новом, молекулярном уровне
всплывают идеи "улучшения человеческой породы " Фрэнсиса
Гальтона, правда, неимеющие ничего общего с примитивной ев-
геникой прошлого. Обрели реальность и казавшиеся невозможны-
ми в недалеком прошлом идеи патентования отдельных генов и
их фрагментов, потенциально особенно перспективных для моле-
кулярной диагностики и биотехнологий. Несмотря на протесты
руководителей программы "Геном человека" Фрэнсиса Коллинса,
Томаса Каски и широкой научной общественности патент-
носпособность генома человека, по крайней мере, его отдель-
ных фрагментов, генов (например, гена BRCA-1- мутации кото-
рого резко увеличивают вероятность рака молочной железы) по-
лучила одобрени 4е 0 законодательных комитетов США
Еще больше этических и моральных вопросов порождает ге-
нотерапия. Однако, и в этой области наметилась определенная
эволюция взглядов как специалистов, так и широкой обществен-
ности. От полной неприемлемости такого подхода в 70-80-х го-
да 4х 0уходящего века до признания безопасности (при соблюдении
необходимых правил) генноинженерных манипуляций на сомати-
ческих клетках. Между тем, логика подсказывает, что по мере
того как все больше соматических мутаций удастся исправить с
помощью генной терапиии, тем значительней будет их вклад на
уровне половых клеток. Тем больше будет шанс того, что 4при
4вступлении 0в брак гомозигот по аутосомно-рецессивным заболе-
ваниям 4(а вероятность такого события будет возрастать по
4мере совершенствования методов лечения генетических
4болезней) 0, все дети 4будут здоровы, хотя и получат от
своих
4родителей мутантные гены. Это станет особенно реальным в
4связи с успешной разработкой методологии доимплантационной
4диагностики наследственных болезней. Поэтому 0в научной лите-
ратуре все настойчивее звучит тема генокоррекции на уровне
половых клеток или ранних зародышей человека. Современный
методоческий уровень пока еще не позволяет с абсолютной уве-
ренностью осуществлять направленный перенос гена в половые
клетки и клетки дробящихся зародышей. Пока этого удалось
достичь только в экспериментах с эмбриональными стволовыми
клетками, причем на 1-м этапе возникший организм, в действи-
тельности, является мозаиком по введенному гену (см. Главу
V 4I 0II). Естественно, это не означает, что проблема гомолого-
гичной рекомбинации нормального и мутантного гена на уровне
половых клеток и ранних зародышей принципиально неразрешима.
Однако, потребуется еще много времени, возможно не одно
десятилетие XXI-го века, прежде, чем эта задача будет успеш-
но решена. В настоящее время мнение специалистов и широкой
общественности - максимально предотвратить возможность попа-
дания чужеродного генетического материала в половые клетки,
с тем, чтобы избежать непредсказуемых, а, скорее всего,
весьма печальных, последствий для человечества такого
трансгеноза.
Нет, однако,сомнений в том, что, если конец ХХ-го века
ознаменован расшифровкой молекулярной структуры генома чело-
века, то век XXI прославится выяснением его функций на уров-
не отдельных генов, генных сообществ, хромосом , также всего
генома вцелом в контролировании процессов онто- и филогене-
за.
Молодым людям, вступающим в ХХI век, необходимо знать,
4на каком этапе 0находится наука 4о структуре и функциях
0геном 4а
человека. Это важно не только с сугубо утилитарных, меди-
цинских позиций (хотя и этот аспект крайне важен), но и с
позиций общечеловеческих. Ибо всякое эпохальное открытие на-
уки (а именно таковым и является расшифровка генома челове-
ка) до недавнего времени использовалось не только во благо,
но и во вред человечеству ( 4п 0ечальный пример тому - открытие
расщепления ядра урана, породившее атомную бомбу). Неразум-
ные эксперименты с геномом человека могут привести к еще бо-
лее страшным последствиям. Уберечь генофонд человечества,
всячески оберегая его от рискованных вмешательств, и при
этом извлечь максимальную выгоду из уже полученной бесценной
информации в плане диагностики, профилактики и лечения мно-
гих тысяч наследственно обусловленных недугов - вот задача,
которую необходимо решать уже сегодня 4и 0с которой мы прийдем
в новый XXI век !
ГЛАВА IX.
ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ.
Раздел 9.1 Определение, историческая справка, програм-
мы генной терапии.
В широком смысле слова генная терапия означает лечение
путем введения в ткани или в клетки пациента смысловых пос-
ледовательностей ДНК. Первоначально генная терапия рассмат-
ривалась как возможность исправления дефекта в гене. Счита-
лось, что основным обьектом для такого лечения будут служить
моногенные наследственные заболевания человека, причем тео-
ретически представлялась вероятной коррекция генного дефекта
как на соматическом уровне, так и на уровне зародышевых (по-
ловых) клеток. Многочисленные эксперименты по созданию
трансгенных животных, начатые после 1980 г., а также на
культурах клеток внесли существенные коррективы в эти теоре-
тические представления. Во-первых, оказалось значительно
проще исправлять не сам дефект в гене, то есть заменять весь
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57
|
