окончаний и что на уровне головного мозга адреномиметики и опиаты

регулируют активность одних и тех же нейронов, но через разные рецепторы

(1, 41, 55, 57, 56, 88, 90, 92, 93. 94). Аналогичным образом взаимодействие

этих систем осуществляется и на сегментарном уровне, поскольку установлено,

что анальгезия развивается при избирательной активации адренергической и

опиоидергической систем спинного мозга (54, 55, 57, 77, 78, 88, 92).

С этих же позиций объясняют существенную роль адренергических

механизмов в формировании зависимости и в реализации проявлений

абстинентного синдрома (41, 78, 79, 88, 92). Считают, что существует общий

механизм пресинаптической регуляции норадренергической передачи возбуждения

в центральной нервной системе, в который вовлечены опиатные рецепторы, их

активация угнетает высвобождение нейромедиаторов. Поэтому адренопозитивные

средства и опиаты действуют через независимые друг от друга места

связывания, хотя при этом может запускаться общий механизм, обусловливающий

коррекцию повышенного оборота норадреналина при отмене опиатов (44, 45, 55,

56, 57, 88, 92, 93).

Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на противоречивость представлений

о механизмах опиоидадренергического взаимодействия, сам факт синергичного

функционирования этих болеутоляющих систем не вызывает сомнения (1, 41, 88,

92, 95). В свою очередь, очевидно, его прикладное значение, заключающееся в

возможности уменьшения дозировки наркотических анальгетиков и,

следовательно, их побочных эффектов при сочетанном применении опиатных и

адренопозитивных препаратов. Важным практическим аспектом является также

пролонгация медикаментозного обезболивания адренопозитивными средствами у

пациентов с толерантностью к опиатам и опиоидам (1, 41, 45, 55, 56, 57, 77,

78, 79, 88).

Морфин

Большой опыт клинического применения морфина показал, что препарат

обладает несомненными достоинствами: обеспечивает глубокое обезболивание,

не сопровождающееся амнезией, не вызывает сенсибилизации миокарда

катехоламинами, не нарушает регуляции кровотока в головном мозге, сердце,

почках, не оказывает токсического воздействия на печень, почки и др. (1, 3,

41, 103). Вместе с тем морфин нельзя признать идеальным анальгетиком прежде

всего в связи с его высоким наркогенным потенциалом, способностью угнетать

дыхание, вызывать обстипацию и некоторыми другими свойствами (1, 41, 96,

97, 98, 104, 106, 107, 108). Внутримышечное введение морфина обеспечивает

оптимальную длительность действия морфина, тогда как после его

внутривенного введения период полувведения (Т 1/2) составляет около 100

минут (1, 41, 97, 98). Морфин частично связывается с белками плазмы.

Пороговое анальгетическое действие развивается при концентрации свободного

морфина в плазме крови 30 нг/мл. Лишь незначительная часть от введенного

морфина (менее 0,01%) обнаруживается в ткани головного мозга, что вероятно

связано с относительно низкой липоидотропностью препарата. Выводится морфин

из организма главным образом через почки преимущественно в виде

глюкуронида. В экспериментах установлено, что активность морфина может

изменяться в 7 раз в зависимости от времени суток и фазы менструального

цикла у женщин (1, 41, 97, 98, 99, 100, 101, 106, 107).

Высокий наркогенный потенциал ограничивает длительное (за исключением

инкурабельных больных) применение морфина (101). К сожалению, уже при его 1-

2-кратном введении проявляется большое число побочных реакций, среди

которых наиболее выражены угнетение дыхания, тошнота и рвота, спазмы

гладкомышечных органов (101, 102). Примечательно, что негативные эффекты

морфина прямо коррелируют с его концентрацией в крови (1, 104, 105, 106).

На основании клинических наблюдений в ряде исследований было показано, что

оптимальной однократной дозой морфина является доза 10 мг на 70 кг массы

тела пациента, поэтому эта доза принята в качестве эталона для оценки

других существующих и изучаемых болеутоляющих средств ІТаблица 1І (1, 4,

41).

Таблица 1

Сравнительная активность анальгетиков (по отношению к 10 мг морфина)

название препарата

доза

|Кодеин | |90 мг |

|Петидин | |75 мг |

|Оксиморфин | |65 мг |

|Пентазоцин | |50 мг |

|Налбуфин | |30 мг |

|Морфин | |10 мг |

|Декстраморамид | |5 мг |

|Бутарфанол | |2 мг |

|Бупренорфин | |0,3 мг |

|Фентанил | |0,1 мг |

Болеутоляющий эффект морфина обусловлен его влиянием на межнейронную

передачу ноцицептивных (болевых) импульсов на различных уровнях центральной

нервной системы (1, 102, 103)

Появились работы, где в противоположность общепринятым представлениям

высказывается мысль о том, что опиоиды вызывают анальгетический эффект

отчасти за счет взаимодействия с периферическими рецепторами (102, 103,

104).

Действие морфина, как известно, всегда сопровождается угнетением

дыхания в той или иной степени, которая проявляется в уменьшении частоты,

глубины дыхания, МОД и снижением чувствительности дыхательного центра к

двуокиси углерода (99, 100, 109). В связи с гиповентиляцией отмечается

накопление двуокиси углерода в альвеолярном воздухе и крови, приводящая к

развитию дыхательного ацидоза (99, 100, 110). Гиперкапния и падение

насыщения церебральной крови кислородом в свою очередь приводит к

расширению сосудов головного мозга и повышению внутричерепного давления.

Морфин также значительно изменяя функцию сердечно-сосудистой системы,

вызывает гипотензию, снижает сердечный выброс, угнетает атриовентрикулярную

проводимость в 33% случаях (99, 100, 111, 112). Кроме того, общеизвестно,

что морфин вызывает тошноту в 20-40% и рвоту в 10-15% случаев, в 60-85%

случаев он вызывает головокружение. Морфин и другие наркотические

анальгетики угнетают также кашлевой рефлекс (101, 102, 104, 105, 111, 112).

Сравнительная характеристика активности наркотических анальгетиков

приведена вІ Таблице 2І (4).

Таблица 2

Сравнительная активность некоторых анальгетических препаратов по

отношению к морфину, сила которого приравнена к 1

|Степень анальгезии |Препарат |Сила |

|Очень сильная |Суфентанил |1000 |

| |Фентанил |100-300 |

| |Бупренорфин |40-50 |

| |Альфентанил |10-50 |

| |Оксиморфон |12-15 |

|Сильная |Бутарфанол |8-11 |

| |Гидроморфон |7-10 |

| |Диаморфин |1-5 |

| |Декстраморамид |2-4 |

| |Рацеморфон |2,5 |

| |Леваметадон |2 |

| |Метадон |1,5 |

| |Изометадон |1-1,3 |

| |Пиминадин |1 |

| |Проперидин |1 |

| |Морфин |1 |

| |Налбуфин |0,5-0,8 |

|Слабая |Пиритрамид |0,7 |

| |Гидрокодеин |0,35 |

| |Пентазоцин |0,3 |

| |Кодеин |0,2 |

| |Петидин |0,1 |

|Очень слабая |Тимедин |0,07 |

| |Трамадол |0,05-0,09 |

Промедол

Отечественный синтетический аналог мепередина, примерно в 5-6 раз менее

активен, чем морфин, при различных способах введения. Обладает сходной с

морфином фармакокинетикой и, соответственно, длительностью болеутоляющего

действия, в эквианальгетических дозах отчетливо угнетает дыхание (1, 3, 5).

Обычно используется при болевых синдромах средней выраженности в небольших

дозах (около 40 мг на 70кг массы тела парентерально), что минимизирует

депрессию дыхания и практически нивелирует изменения тонуса гладкомышечных

органов (1, 3, 6, 8, 113).

Фентанил

Открытие в период с 1957 по 1962 гг. новых наркотических анальгетиков и

среди них фентанила привело к существенному изменению роли опиоидов в

анестезиологическом пособии (1, 41, 105). Именно фентанил явился основой

таких новых способов обезболивания, как нейролептаналгезия, атаралгезия. В

конце 60-х годов фентанил вместе с морфином стал применяться в больших

дозах в качестве основного или единственного компонента наркоза.

Фентанил отличается очень высокой болеутоляющей активностью, однако

резко угнетает дыхание, особенно у пожилых лиц, вызывает ригидность

дыхательной мускулатуры и мышц брюшной стенки (1, 39, 41, 105, 106, 113).

Вводится фентанил преимущественно внутривенно или внутримышечно, при

этом скорость развития обезболивающего эффекта составляет 1-3 минуты и 10-

15 минут соответственно, а продолжительность аналгезии не превышает 30

минут. Быстрая и выраженная аналгезия обусловлена высокой липоидотропностью

фентанила и его способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.

Основными органами метаболизма являются печень и в значительно меньшей

степени почки, в которых осуществляются окислительное дезалкилирование и

гидроксилирование фентанила до фенилуксусной кислоты, норфентанила и

некоторых других продуктов, которые вместе с небольшой фракцией неизменного

фентанила выделяются с мочой (1, 105, 106, 107, 113, 114, 115, 116, 117,

118, 119, 120, 121, 122).

В настоящее время нашли применение ряд аналогов фентанила:

альфентанил, суфентанил, ремифентанил, - последний из которых обладает

наибольшей продолжительностью действия (1, 41, 105, 106, 107, 114, 123,

124).

Для фентанила и его производных характерно брадикардическое действие

обусловленное, по-видимому, активацией центральных парасимпатических

механизмов, поскольку брадикардия предупреждается атропином. Другие

побочные эффекты выраженные у эталонного анальгетика морфина, при

применении фентанила наблюдаются редко (105, 106, 107, 108, 109, 111, 114,

115, 118, 119).

Суфентанил

Синтетический опиоид, в 5-10 раз мощнее фентанила (124). Период

полураспределения - 0,72 минут, Т1/2 - 13,7 минут. Почти полностью

связывается с белками (92,5%), липофилен. Обладает более быстрым, по

сравнению с фентанилом, началом действия (67, 115, 116, 119, 124).

В дозах 10-20 мкг/кг создает надежную антигипертензивную защиту. Не

освобождает гистамин (74, 79, 115, 124).

Альфентанил

Синтетический опиоид, в 4 раза слабее фентанила, но обладает более

быстрым началом действия и короткой продолжительностью(41, 114, 115).

Альфентанил успешно применяется при коротких операциях. В эксперименте

показано, что средние дозы не вызывают изменений центральной гемодинамики,

в то время как большие (5 мг/кг) приводят к увеличению ЧСС и СВ (115).

Имеются данные, что у некоторых больных после введения альфентанила

возникают опасная гипотония, гипертензия или сердечная аритмия ( 110, 112,

115, 119, 121).

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17