проявляет , но только “ приспосабливается “ и распространяется по различным
органам и тканям . В течение нескольких недель продолжается так называемый
инкубационный ( скрытый ) период ВИЧ -инфекции . В это время человек уже
зражён , но выявить инфекцию практически ещё не возможно . Затем у
инфицированного человека не редко ( но не всегда ) развивается острая
стадия ВИЧ -инфекции , которая протекает как “ грипоподобное заболевание “
.
Жизненный цикл ВИЧ включает ряд последовательных стадий ( рис .5 ) .
На первом этапе происходит специфическое взаимодействие оболочечьных белков
вируса gр 120 с рецепторными белками клетки - мишени . Затем вирусные
частицы захватываются клеткой путем эндоцитоза и в цитоплазме освобождаются
от оболочки ( стадия “ раздевания“ ). Вероятно , принципиальную роль в
проникновении вируса в клетку играет активация белков ВИЧ протеинкиназами
клетки. После этого этапа с помощью обратной транскриптизы осуществляется
синтез ДНК на матрице вирусной РНК . Молекулы новообразованной
вирусспецефической ДНК принимают кольцевидную форму ( циркуляризация ) и
мигрируют из цитоплазмы в ядро , где встраиваются (интеграция ) в геном
поражённой клетки . Часть вирусоспецефической ДНК при этом в течение
длительного времени остаётся в цитоплазме , не будучи интегрированной с ДНК
клетки-хозяина . Экспрессия вирусных генов приводит в конечном счёте к
продукции вирусспецефических РНК и белков, что определяет последующую
сборку новых вирионов, “ отпочковывающихся “ от поверхности инфицированной
клетки .
В настоящее время известно три возбудителя СПИДа : ВИЧ--1 , ВИЧ-2
, ВИЧ-3 . ВИЧ -1 ( о нём рассказано выше ) вызывает заболевание
преимущественно в странах Северной Африки и Европы . В 1986 году сотрудники
Института Пастера выделили у больных на территории Западной Африки другой
вариант возбудителя СПИД - ВИЧ 2 . Он в значительно большей степени похож
на вирус иммунодефицита обезьян . Сегодня частота распространения ВИЧ 2
среди больных СПИД и вирусоносителей составляет 0,2%. В 1988 году выявлен
ВИЧ -3 от больных СПИДом , проживающих в Южной Африки .
Антигенный состав ВИЧ 2 отличается от такового ВИЧ 1. Поверхностный
эпимемдранный гликопротеид имеет несколько меньшую молекулярную массу , чем
gр 120 , и обозначается gр 105 . Тем не менее gр 105 проявляет такое же
выраженное сродство крецепторным белкам клетки - мишени. Среди сердцевинных
белков ВИЧ 2 идентифицированы обладающие антигенными свойствами протеины р
26 и р 16 .
Геном ВИЧ 2 несколько больше , чем ВИЧ 1 , и насчитывает 9671
нуклеотид . Структура генома 2-х оказанных возбудителей СПИД построена по
общему принципу , за исключением того , что регуляторный ген vpx ВИЧ 2 по
своим характеристикам отличается от гена vif , находящегося в почти
аналогичномрегионе РНК ВИЧ 1. Считается , что ВИЧ 2 характеризуется менее
выраженным инфекционным свойством , а процесс , вызванный данным вирусом ,
- большей длительностью бессиптомного носительства , чем инфекция ВИЧ 1 .
Как ВИЧ 2,так и ВИЧ 1 отличаются относительно невысокой устойчивостью к
физическим факторам среды и действию наиболее распространённых
дезинфицирующих средств . Под влиянием 0,5 % раствора гипохлорита кальция ,
50 - 70 % раствора этилового спирта вирус инактевируется в течение
нескольких секунд . Однако к действию ультрафиолетового и рентгеновского
излучения ВИЧ проявляет относительно резистентность.
Совершенно однозначным представляется факт теснейшей связи
патогенного действия ВИЧ с высоким сродством оболочечных структур вируса к
компонентам рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток. Именно
сродство вирусного мембранного гликопротеида gp120 (gp105- в случае ВИЧ-2)
к клеточному рецептору, обозначаемому CD4, обусловливает возможность
ин7фицирования ВИЧ клеток-мишеней.С учётом того, какие именно типы клеток
несут на цитоплазматической мембране CD4-рецептор , становятся очевидным,
что клетками-мишенями для возбудителя СПИД являются: Т-лимфоциты-хелперы,
макрофаги и моноциты. Из неиммунокомпетентных клеточных элементов
носителями CD4 и ,следовательно, резервуарами ВИЧ можно считать астроциты-
глиальные клетки ЦНС, эпителиальные клетки слизистой оболочки прямой кишки
и сосудистый эндотелий (Ward J. M. et al.,1987). При этом наиболее ранним
этапом развития ВИЧ-инфекции является поражение именно Т-лимфоцитов-
хелперов/индукторов (CD4+ - лимфоциты). Казавшееся до настоящего времени
однозначным мнение о том , что после прикрепления (адгезии) оболочечного
белка gp120 к CD4 на мембране Т-хелпера/индуктора происходит пассивный
эндоцитоз вирусной частицы, сегодня может быть дополнена и корригировано.
Показано (Weber J. N., Weiss R. A.,1988), что чрезвычайно существенная роль
в проникновении ВИЧ в клетку-мишень принадлежит описанному ранее
гликопротеиды gp41. Исследователи полагают, что после адгезий вируса
образующийся надмолекулярный комплекс ( gp120 (gp105)-CD4) смещается,
освобождая на мембране Т-хелпера/индуктора зону для контакта с gp41.
Последний, “ввинчиваясь” в плазматическую мембрану поражённой клетки,
модифицирует её свойства таким образом, что последующее проникновение
вириона в клетку значительно облегчается. Подтверждением сказанного
являются результаты исследований влияния моноклональных антител к gp41 на
процессы взаимодействия ВИЧ с клетками-мишенями in vitro, согласно которым
названные антитела почти полностью предотвращали слияние вируса с клеткой.
Полученные данные, вероятно, будут использованы при создании вакцины против
вируса СПИД.
Убедительно показано (Кульберг А. Я., 1988), что в структуре молекулы
gp120 имеются участки, весьма сходные по составу и, следовательно,
антигенным свойством с определёнными зонами внеклеточных частей рецепторов
к белковым и полипептидным гормонам. Степень гомологии аминокислотного
состава gp120 и названных рецепторных белков достигает 40-45%. При анализе
аминокислотных последовательностей в консервативных зонах антигенов HLA
(лейкоцитарные антигены гистосовместимости) класса II и оболочечных белках
13 изолятов ВИЧ выявлена гомология N-терминального домена антигенов HLA-DR
и HLA-DQ (аминокислоты 19-25) и С- концевого домена белка gp41 (
аминокислоты 838-844) (Golding H. et al.,1988). Таким образом, индукторами
аутоиммунных реакций у больных СПИД являются оба поверхностных
гликопротеида ВИЧ- gp120 и gp41.
Существенным дополнением к характеристике механизмов аутоиммунных
процессов на фоне ВИЧ-инфекции служат результаты исследований Stricker R.
B. et al.(1987), согласно которым извращённая продукция антител в этих
условиях направлена также против полиморфных антигенов HLA-DR, обнаруженных
на поверхности клеток Лангерганса слизистых оболочек.
Подводя итоги анализа роли аутоагрессивных механизмов в формировании
иммунодефицита у больных ВИЧ-инфекцией, уместно привести вывод профессора
Люка Монтанье- одного из первооткрывателей вируса СПИД: в основе СПИД
скорее лежит аутоиммуный процес с направленностью эффектов на Т-лимфоциты-
хелперы, чем прямой цитопатический эффект ВИЧ (Montagnier L.,1987).
Тем не менее, прямое цитопатическое действие вируса становится всё
более значимым по мере прогрессирующего истощения CD4+ - клеточной
субпопуляции, которое в течение длительного времени остаётся феноменом
аутоиммуного происхождения (рис.6).
Помимо ускорения гибели CD4+ - лимфоцитов ВИЧ нарушает процесс
распознавания инфицированных Т- хелперов/индукторов клетками,
осуществляющими контроль за численностью клеточной популяции, заражённой
любыми вирусами. Речь идёт о фракции Т-супрессоров/цитотоксических
лимфоцитов, несущих на своей плазматической мембране рецептор CD8. Эти CD8+
- лимфоциты распознают клетки, инфицированные вирусами, “узнавая”
вирусиндуцированные антигены на их поверхности. Однако непременным условием
такого распознавания должно быть наличие на поверхности заражённой клетки,
наряду с вирусиндуцированными антигенами, так называемых белков главного
комплекса гистосовместимости класса I (ГКГ I). Эти белки имеются на
цитоплазматической мембране всех клеток, обладающих ядром. Идентифицировав
названные мембранные антигены, CD8+ - лимфоциты разрушают клетки,
поражённые вирусом (рис. 7).
В отличие от возбудителей других вирусных инфекций, ВИЧ, по-видимому,
кодирует синтез белков ГКГ I с изменённой структурой, которую CD8+ -
лимфоциты не способны распозновать. В результате лизис Т-цитотоксическими
лимфоцитами инфицированных CD4+ - клеток не наступает, несмотря на
присутствие вирусиндуцированных антигенов на их плазматической мембране.
В определённой мере уничтожение заражённых CD4+ - лимфоцитов всё же
имеет место, но реализуется оно, вероятно, иным путём. При наличии на
поверхности CD4+ - клеток адгезированных вирионов и при условии присутствия
в кровотоке антител к ВИЧ такие клетки уничтожаются лимфоцитами -
эффекторами антителозависимой клеточной цитотоксичности. Данная гипотеза
получила своё подтверждение в клинических наблюдениях за больными
гемофилией - носителями ВИЧ (Ekert H., 1987).
Тем не менее, подобный механизм элиминации заражённых клеток,
несмотря на компенсаторный характер и саногенную направленность, вносит
свой негативный вклад в развитие истощения субпопуляции CD4+ - лимфоцитов,
которой принадлежит центральная роль в обеспечении функций клеточного
иммунитета. Действительно, CD4+ - лимфоциты, с одной стороны, распознают
антигены на поверхности антигенпрезентирующих клеток; с другой стороны,
путём непосредственных межклеточных контактов и посредством секреции
лимфокинов (интерлейкин-2, гамма-интерферон) они обеспечивают кооперацию
иммунокомпетентных клеток в динамике иммунной реакции. С учётом сказанного
становиться понятно, почему истощение количества CD4+ - клеток и
формирование их функциональной неполноценности приводит к такому
многостороннему дисбалансу и в конечном счёте к дефициту иммунного ответа.
Необходимо подчеркнуть, что на ранних этапах течения ВИЧ-инфекции,
когда ещё не происходит выраженного снижения количества CD4+ - клеток,
особое значение в развитии дисбаланса иммунной системы принадлежит
нарушениям регуляторных функций Т-хелперов/индукторов. Сказанное
подтверждают результаты исследований Harper М. Е. (1986), согласно которым
доля инфицированных CD4+ - лимфоцитов не превышает 0,01% их числа. Другим
объяснением такого кажущегося противоречия между крайне малым количеством
заражённых лимфоцитов и выраженной картиной иммунодефицита могут служить
данные о секреции инфицированными клетками “растворимого фактора супрессии”
белковой природы, возможно являющегося компонентов оболочки ВИЧ.
Растворимый фактор супрессии в значительной мере нарушает координационные
взаимодействия CD4+ - клеток с другими лимфоцитарными субпопуляциями.
Самого пристального внимания заслуживают результаты работы Cheynier
R. et al. (1988), в соответствии с которыми ВИЧ-1 способен активно
реплицироваться также в CD8+ - лимфоцитах (Т-супрессоры/цитотоксические
клетки) in vitro. Если репликация ВИЧ в CD8+ - клетках имеет место in vivo,
то можно было бы полагать, что последующая инактивация вирусом Т-
супрессорной субпопуляции является существенным дополнительным фактором,
способствующим развитию аутоиммунной реакции у инфицированных ВИЧ. С другой
стороны, данный феномен мог бы объяснить тот кажущийся удивительным факт,
что у части больных СПИД наблюдается истощение периферического пула как Т-
хелперов, так и Т-супрессоров.
Другой важный механизм нарушения функциональных контактов между CD4+
- клетками и лимфоцитами иных подклассов заключается в несостоятельности
распознования СD4+ - лимфоцитами антигенов ВИЧ, предоставляемых
специализированными клетками. Необходимо напомнить, что процесс
идентификации СD4+ - лимфоцитами любых антигенов, появляющихся на
поверхности антигенпрезентирующих клеток (например, макрофагов), возможен
лишь при наличии на плазматической мембране последних ещё одного типа
Страницы: 1, 2, 3, 4
|