ферменты, называемые циклинзависимыми киназами (CDK), активируются при

связывании с белковым кофактором — циклином, что способствует продвижению

клеток по фазам цикла, и ингибируются специфическими белками (CDK-

ингибиторами или CDI), что препятствует реализации клеточного цикла

Показано, что глюкокортикоидные гормоны, индуцирующие апоптоз, после

связывания с соответствующими специфическими рецепторами клеток-мишеней

действуют на уровне регуляции экспрессии генов, продукты которых

ответственны не только за пролиферацию, но и за апоптоз. Этими продуктами

являются с-Myc, циклин D3 и одна из его каталитических субъединиц - cdk 4,

а также белки рRb и E2F .

Теломераза — клеточный фермент, обеспечивающий восстановление длины

теломерного участка хромосомной ДНК, в большинстве клеток нормальных тканей

отсутствует. В клетках злокачественных опухолей ген теломеразы активен.

Однако, несмотря на то, что экспрессия теломеразы является одним из

характерных маркеров злокачественности клеток, сама по себе она не служит

причиной возникновения рака, поскольку клетки, трансформированные геном

теломеразы, сохраняют нормальный фенотип. Поэтому ингибиторы теломеразы

предполагается использовать для ограничения числа циклов деления опухолевых

клеток.

Факторы роста

Факторы роста и контролируемые ими механизмы вызывают неудержимую

пролиферацию клеток, их подвижность, инвазивность, ангиогенез и фенотип.

ЭФР - эпидермальный фактор роста играет важную роль в регуляции

жизнедеятельности нормальных и опухолевых клеток. Вызывает устойчивость к

апоптозу.

РЭФР — это трансмембранный клеточный рецептор, синтез которого

кодируется геном с-erb B1. Установлено, что в ряде опухолей человека в

результате амплификации этого гена многократно возрастает синтез

вышеупомянутого рецепторного белка. РЭФР состоит из трех основных

функционально различных доменов: лигандсвязывающего, трансмембранного и

цитоплазматического, обладающего эндогенной протеинкиназной активностью и

катализирующего фосфорилирование белков плазматической мембраны, включая и

сам рецептор, и белков цитозоля, в основном по остаткам тирозина.

Последнему домену отводится важная роль в передаче регуляторного сигнала

внутри клеток-мишеней. При амплификации гена с-erb B1 клетка становится

более восприимчивой к воздействию ростовых факторов и реагирует на

ростстимулирующие субстанции, которые продуцируются интрацеллюлярно. Такой

механизм клеточной саморегуляции, известный как аутокринная петля

регуляторного роста, выводит процесс роста опухолевых клеток из-под влияния

контролирующих систем организма и многими исследователями он

рассматривается в качестве промотора канцерогенеза в солидных опухолях

человека различной локализации и гистогенеза. В одной клетке-мишени может

одновременно активироваться несколько аутокринных петель, гетерогенных по

составу лигандов и их рецепторов. ЭФР-подобные цитокины могут стимулировать

пролиферацию трансформированных клеток также с помощью паракринного

механизма, например, в случае их синтеза нормальными клетками,

соседствующими с опухолевым очагом. Учитывая то, что предшественники

цитокинов семейства ЭФР локализованы в плазматической мембране клеток,

следует иметь в виду и их способность стимулировать пролиферацию

сопредельных клеток по юкстакринному механизму, т.е. когда сигнальная

молекула фактора роста, обладая физиологической активностью еще находясь в

составе плазматической мембраны, может взаимодействовать с клеткой-мишенью.

Сосудистая патология является ключевой в прогрессии некоторых

опухолей, она характеризуется повышенной проницаемостью сосудов для

компонентов плазмы крови и гиперкоагуляцией. К цитокинам, обладающим

выраженным ангиогенным действием, относят ФРЭС, основной и кислый ФРФ,

инсулиноподобный фактор роста I, фактор роста гепатоцитов, ангиопоэтин,

плацентарный фактор роста (ПФР), связываемый гепарином ЭФР, ТФР-бета.

Инвазия. Изменения внеклеточного матрикса и базальной мембраны в

настоящее время рассматривается в качестве важнейших звеньев инвазии

опухолевых клеток. Инвазивный потенциал опухолевой клетки определяется ее

способностью активно мигрировать и вызывать частичную деградацию

соединительной ткани. Миграция клеток осуществляется за счет их

динамического взаимодействия друг с другом и с внеклеточным матриксом.

Трансмембранные белки интегрины связывают внеклеточный матрикс с

цитоскелетом путем образования специальных белковых комплексов. Лигандами

интегринов служат белки внеклеточного матрикса (ламинин, фибронектин), а

цитоплазматические участки интегринов соединены с актиновыми филаментами

цитоскелета с помощью таких белков, как талин, тензин, актинин-альфа. Таким

образом, интегрины опосредуют двунаправленную передачу регуляторных

сигналов из клетки в клетку. С цитоплазматическими доменами интегринов

может взаимодействовать протеинкиназа ILK(integrin-linked kinase),

активность, которой стимулируется после прикрепления клеток к внеклеточному

матриксу.

Другой класс трансмембранных белков, участвующих в образовании

контактов между цитоскелетными структурами клеток — кадгедрины. Они

связываются с микрофиламентами, микротрубочками и промежуточными

филаментами с помощью специальных адапторных белков. При снижении

экспрессии кадгедринов значительно ослабляется межклеточная адгезия и

адгезия к белкам внутриклеточного матрикса, что определяет способность

опухолевых клеток к инвазии.

Cпособность опухолевых клеток при инвазии в окружающие ткани вызывать

частичную деградацию соединительнотканных структур реализуется за счет

активности ряда протеиназ: цистеиновых, сериновых, аспарагиновых и

металлопротеиназ. Последние относятся к семейству, включающему следующие

эндопептидазы: коллагеназу, желатиназу и стромилизины. Активность протеиназ

регулируется специфическими эндогенными ингибиторами, например, тканевыми

ингибиторами металлопротеиназ (TIMP) или ингибиторами активатора

плазминогена (PAI). При инвазии и миграции опухолевых клеток отмечено

координированное действие интегринов не только с металлопротеиназами, но и

с активатором плазминогена урокиназного типа (URA), который является

сериновой протеиназой.

РЕПАРАТИВНАЯ РЕГЕНЕРАЦИЯ.

Репаративная регенерация включает в себя процессы распада поврежденных

клеток, дедифференцировки жизнеспособных клеток и их последующей

пролиферацией (при наличие столовых клеток способность пролиферировать

получают именно они), вторичную дифференцировку, установление межклеточных

связей (интеграцию).

При поранении и разрушении элементов ткани рядом с ними находится

зона деградации, далее следует реактивная зона, где клеточные элементы не

повреждены, именно в этой зоне начнется пролиферация клеток в раневой

очаг. Разрушенная часть сразу же наполняется большим количеством

лейкоцитарных элементов – это воспаление.

В реактивной зоне начинается частичная деградация элементов ткани,

которые в норме являются высокоспецифичными клетками не способными к

делению. После дедифференцировки эти клетки начинают активно

пролиферировать, и все большее количество клеток высаживается в зону

поражения. Достаточную роль в этом процессе и его контроле играет

внеклеточный матрикс или ВКМ, а также matrix metalloproteinases или ММР. В

качестве примера этого влияния я приведу процесс заживления ран кожи.

Контроль во время ремодулирования ВКМ ведет к дифференцировки и

редифференцироке (а). В нормальном эпидермисе клетки расположены на

базальной мембране, которая отделяет их от подлежащей стромы(серая) ВКМ.(b)

Ранение: кератиноциты взаимодействуют с нативным коллагеном I и индуцируют

экспрессию ММР-1ю (с) Миграция: ММР-1 деградирует фибриллярный коллаген,

чтобы открыть скрытые сайты и индуцировать миграцию. (d) Локальная

деградация внутри, фибринового, сгустка вносит свой вклад в миграцию

кератиноцитов. (е) Синтез базальной мембраны супрессирует экспрессию. ММР-

1. (а) Даминин-5 (LM-5) ремодулирует с помощью плазмина индуцирует

образование гемидесмосом и стабилизирует эпителиальные взаимодействия с

базальной мембраной.

Базальные кератиноциты располагаются на базальной мембране. Вследствие

повреждения запускается цепь событий приводящих к миграции базальных

кератиноцитов, которые реэпителизируют рану. Одним из первых изменений

является нарушение кератиноцит-ВКМ взаимодействия на раневом крае, где

клетки, мигрирующие под базальную мембрану, подвергаются воздействию

дермальных коллагенов. В результате взаимодействия фибриллярного коллагена

с кератиноцитом ?2?1 интегрин быстро запускает экспрессию ММР-1

(collagenase-1), которая затем взаимодействует с активированными

рецепторами epidermal growth factor (EGF). ММР-1 денатурирует фибриллярный

коллаген I, расщепляя ? 1 и ?2 цепи в специфических последовательностях

распознавания аминокислот, тем самым редуцирует их адгезивную функцию и

экспозирует сайты внутрь ВКМ для создания более благоприятной среды для

миграции. ММР-7 вовлекается в репарацию легких, но не ММР-1 и ММР-3

(stromelysin-1).

Ремоделирование ВКМ необходимо для проведения стоп-сигнала для миграции

кератиноцитов и запуска последующей ре-эпителизации. Базальная мембрана под

базальными кератиноцитами содержит ламинин-5б который обеспечивает

существенную структурную интеграцию с эпидермисом путем связывания

гемидесмосом в кератиноцитах с коллаген VII-содержащими якорными фибриллами

подлежащего дермиса. Ламинин-5 секретируемый подвижными трансформированными

клетками, содержит не подвергшуюся процессингу форму ?3 субъединицы,

которая неспособна поддерживать сборку гемидесмосом, но пригодна для

миграции. Плазминоген связывается с этой субъединицей ламинина и после

активации с помощью tissue-type plasminogen activator (tPA) расщепляет

ламинин на более короткую форму, которая способствует сборке гемидесмосом и

теряет подвижность. Таким образом, ремоделирование ламинина может

превращать его из ВКМ белка, который управляет подвижностью, в адгезивную

форму, которая способствует дифференцировке. При заживлении ран плазминоген

необходим не только для конверсии ламинина, но также и для кератиноцитов,

проникающих в фибриновый сгусток, во время их миграторной фазы. Итак

продолжим. После фазы сверхактивной пролиферации наступает фаза вторичной

диффиренцировки, при которой происходит восстановление нормальной структуры

ткани. И последним этапом заживления можно назвать установление клеточных

контактов или интеграцию.

Вполне можно было бы ограничится такой схемой, но она применима для

однородной ткани, где все клетки - одой природы, но в организме гораздо

больше тканей, где одновременно существуют разной природы клетки. Таким

примером является печень, где наряду с гепатоцитами присутствую клетки

соединительно-тканной природы - фибробласты. При повреждении разных типов

клеток в одном органе, в норме при регенерации наш организм старается при

восстановлении выдержать их исходное соотношение. Однако, если на ту же

печень постоянно и часто оказывать какое-то повреждающее воздействие, то

преимущество будет у фибробластов, которые пролиферируют быстрее. В этом

случае печень зарастает соединительно-тканными рубцами и уже не может

выполнять свою функцию (цирроз печени).

Также при репарации наблюдается явление прорастания кровеносных

сосудов в регенерирующие ткани, в те места, где их в норме быть не должно.

Это необходимо для обеспечения прлиферирующих клеток кислородом и другими

необходимыми веществами.

Репаративная регенерация: 1- протекает локально, 2-начинается после гибели

большей, чем обычно массы ткани, 3-фазы «пролиферации» и

«дифференцировки» последовательны и коррелированы. Если дефект замещается

тканью идентичной ранее бывшей, то такой способ репаративной регенерации

относят к ПОЛНОЙ. Если зона дефекта замещается другой тканью (обычно

Страницы: 1, 2, 3