ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат (AUC=CO/Kel).

Величина (AUC) связана с другими фармакокинетическими параметрами - объемом

распределения, общим клиренсом. При линейности кинетики препарата в

организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе)препарата,

попавшего в системный кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой

(от нуля до некоторого времени t); этот параметр обозначают AUCt, например,

площадь под кривой от 0 до 8 ч - AUC8.

Абсолютная биодоступность (f) - часть дозы препарата (в %), которая

достигла системного кровотока после внесосудистого введения, равна

отношению AUC после введения исследуемым методом (внутрь,в мышцу и др.) к

AUC после внутривенного введения. Относительную биодоступность определяют

для сравнения биодоступности двух лекарственных форм для внесосудистого

введения. Она равна отношению (AUC'/AUC)(D/D') после введения двух

сравниваемых форм. Общая биодоступность - часть принятой внутрь дозы

препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в

виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате так

называемого пресистемного метаболизма, или "эффекта первичного

прохождения".

Фармакокинетические факторы:

Абсорбция- процесс поступления вещества из места введения в системное

кровообращение. Далее лекарство должно пройти через несколько мембран,

прежде чем оно достигнет своего рецептора. Клеточные мембраны содержат

липопротеиды, и через них лекарство проникает путем диффузии, фильтрации

или активным транспортом.

Диффузия - пассивное прохождение лекарства путем пенетрации через

водяные канальцы в мембране либо путем растворения в мембране. Такой

механизм свойственен для неионнзированных неполярных, растворяющихся в

липидах, и полярных (т. е. в виде электрического диполя) химических

соединений. Большинство лекарств представляют собой слабые органические

кислоты и основания. Поэтому они ионизируются в водных растворах в

зависимости от рН среды, которая имеет значения:

. в желудке около 1,0;

. в верхнем отделе кишечника около 6,8;

. в нижнем отделе тонкой кишки около 7,6;

. в слизистой полости рта 6,2-7,2;

. в крови 7,4+0,04;

. в моче 4,6-8,2.

Механизм диффузии наиболее важен для абсорбции лекарств.

Фильтрация - проникновение лекарства через поры в клеточной мембране в

результате гидростатического или осмотического градиента по обе стороны

мембраны. Такой механизм абсорбции свойственен многим растворимым в воде

полярными неполярным химическим соединениям. Вместе с тем, из-за небольшого

диаметра пор в клеточных мембранах (от 0,4 им в мембранах эритроцитов и в

эпителии кишечника, 4 нм в эндотелии капилляров) такой механизм абсорбции

лекарств имеет небольшое значение. Только для прохождения лекарства через

почечные клубочки такой механизм играет важную роль.

Активный транспорт. В отличие от диффузии, прохождение лекарства по

такому механизму абсорбции требует активного потребления энергии, так как

лекарству приходится преодолевать химический или электрохимический градиент

с помощью переносчиков (компонентов мембраны), которые образуют с ним

комплексы. Переносчики обеспечивают селективный транспорт благодаря

образованию специфического комплекса и насыщения клетки лекарством даже при

невысокой концентрации его вне клетки. Абсорбция лекарств, в основном,

происходит в тонком кишечнике благодаря огромной поверхности его слизистой

(около 4500 м2) и особенностям его эпителия, через который жидкость быстро

проходит вследствие разницы в осмотическом давлении из-за наличия в

просвете кишечника пищи. Толстый отдел кишечника так-же способен

абсорбировать лекарства при приёме лекарственных форм с медленным

высвобождением. В то же время абсорбция из желудка не играет большой роли

из-за малой его поверхности по сравнению с тонким кишечником и быстрого его

опорожнения (период полувыведеипя составляет около 30 мин).

Факторы, влияющие на абсорбцию лекарств из желудочно-кишечного тракта

1. Характер кинетики препарата. При кинетике первого порядка - скорость

пассивной диффузии пропорциональна количеству остающегося в желудочно-

кишечном тракте лекарства. Такая кинетика характерна для препаратов при

внутримышечном, подкожном и ректальном введении. Период полувыведеиия

(время, за которое концентрация вещества уменьшается наполовину) при такой

кинетике не зависит от концентрации лекарства в крови. При кинетике

нулевого порядка - скорость прохождения лекарства независима от

концентрации лекарства в желудочно-кишечном тракте.

2. Особенности лекарственной формы для приёма внутрь. Быстрорастворимые

лекарства, например в виде водных растворов, абсорбируются быстрее, а

растворимые в масляных растворах или твердые абсорбируются медленнее.

3. Поверхность абсорбции и способ введения.

4. Присутствие в желудочно-кишечном тракте ряда других препаратов или

пищевых продуктов, влияющих на абсорбцию лекарства.

5. Моторика различных отделов желудочно-кишечного тракта.

Абсорбция и способы введения лекарства

Внутривенный (в/в) способ, а также редко внутриартериальный применяют

при введении препаратов, не всасывающихся в кишечнике или обладающих

сильным раздражающим свойством на его слизистую; препараты, быстро

разрушающиеся (с периодом полувыведения в несколько минут), которые можно

вводить длительно путем инфузии, обеспечивая тем самым их стабильную

концентрацию в крови. Таким способом достигается немедленный эффект; причем

100% введенного лекарства, попадая в системное кровообращение, достигает

тканей и рецепторов. Этот способ позволяет дозировать поступление

лекарства, облегчает введение больших объёмов и раздражающих слизистую

веществ, если они растворимы в воде и не оказывают повреждающего действия

на эндотелий сосудов. Однако при таком способе введения лекарств увеличен

риск побочных эффектов. Лекарства вводят либо болюсом, либо с помощью

медленной инфузии. Такой способ введения непригоден для масляных или

нерастворимых в воде лекарств.

Подкожный (п/к) способ обеспечивает быструю абсорбцию из водных

растворов немедленную из некоторых, в основном, масляных растворов. Иногда

п/к вводят нерастворимые суспензии или имплантируют твердые таблетки.

Нельзя вводить п/к большие объёмы лекарств, а также раздражающие вещества.

Абсорбция снижается при недостаточности периферического кровообращения.

Повторные инъекции в одно и то же место могут привести к липоатрофии и

неравномерной абсорбции (например, при п/к инъекции инсулина).

Внутримышечный (в/м) способ обеспечивает абсорбцию почти так же, как и

при п/к введении. Способ пригоден для введения умеренных объёмов масляных

растворов и некоторых раздражающих веществ.

Приём внутрь приводит к колебаниям величины абсорбции в зависимости от

многих факторов: приём пищи; одновременный приём других препаратов,

усиливающих перистальтику; разрушение препарата в кишечнике; задержка

препарата в пищеводе при приёме его в положении лежа с небольшим

количеством воды, тогда как надо принимать лекарства внутрь только в

положении сидя и запивать 3-4 глотками воды. В результате этого даже в

портальную систему , а затем и в системное кровообращение поступает лишь

какая-то часть лекарства, принятого внутрь.

Важное значение имеет при этом механизм "кишечно-печеночной циркуляции"

лекарства (повторная реабсорбция того же лекарства из кишечника).

Лекарственное вещество, попадая в печень, образует конъюгаты, например с

глюкуроновой кислотой, и в таком виде экскретируется с желчью в просвет

кишечника. Будучи ионизированным соединением, этот конъюгат в просвете

кишечника подвергается действию ферментов и бактерий, которые разрушают

конъюгат и тем самым высвобождают из него свободное лекарство. После этого

лекарственное вещество вновь всасывается через слизистую кишечника, после

чего повторно абсорбируется (рсабсорбцпя) через слизистую кишечника и опять

попадает в печень, где цикл повторяется с образования конъюгатов с

глюкуроновой кислотой и т. д. При таких повторных циркуляциях лекарственное

вещество каждый раз частично мстаболизируется и постепенно в виде

метаболитов выводится с фекалиями. И все же такой механизм "кишечно-

печеночной циркуляции" способен более длительно поддерживать эффект ряда

препаратов (индометацин и др.).

Способ приёма лекарства внутрь наиболее удобный, относительно безопасный

и экономичный. Однако при таком способе требуется активное участие больного

в соблюдении режима частоты приёма назначенной дозы лекарства, притом часто

нескольких лекарств одновременно. Абсорбция лекарства бывает неполной и

нестабильной, если лекарство плохо растворимо и медленно абсорбируется. Она

также зависит от времени прохождения через желудочно-кишечный тракт.

Приём пищи может повлиять:

1) на растворимость и абсорбцию препаратов, что приводит к повышению

биоусвояемости ряда препаратов (пропранолол, метопролол, гидралазин,

фенитоин, спиронолактон и др.) или к задержке абсорбции других

препаратов (дигоксин, фуросемид, ацетилсалициловая кислота и др.);

2) на "эффект первого прохождения лекарства через печень";

3) на скорость элиминации (выведения из организма) лекарства. Например,

богатая белком пища повышает, а богатая углеводами понижает скорость

элиминации эуфиллина.

Сублингвальный (с/л) метод приёма может привести к более высокой

абсорбции лекарства через слизистую рта и к более высокой концентрации

препарата в крови, по сравнению с этими параметрами при приёме внутрь по

следующим причинам:

большая часть лекарства при с/л приёме не проходит через печень и не

метаболизируется в ней; не разрушается секретами желудочно-кишечного

тракта; не связывается в нем составом пищи. Однако таким способом нельзя

принимать лекарства неприятного вкуса или запаха, а также раздражающие

слизистую оболочку или быстро разрушающиеся в полости рта. С/л приём в

принципе возможен для нитроглицерина, нифедипина (предварительно разжевывая

обычную таблетку; при этом абсорбция, по-видимому, осуществляется

дистальнее, а не в полости рта), морфина, атропина, стрихнина, строфантина,

а также, возможно, стероидных препаратов, гепарина и некоторых ферментов.

Однако некоторые из указанных лекарств, к сожалению, либо обладают

нежелательными органолептическими свойствами, либо быстро разрушаются в

полости рта.

Буккальный метод приёма, или аппликация лекарства на слизистую оболочку

полости рта, отличается от с/л приёма тем, что специальную лекарственную

форму, например полимерную пленку (пластинку) с нитроглицерином

(тринитролонг) или с изосорбида динитратом (динитросорбилонг) наносят на

определенные участки слизистой рта (см. подробно в гл. II), где благодаря

адгезивным свойствам она фиксируется на участке слизистой. При последующем

медленном "рассасывании" лекарственной пленки быстро начинается абсорбция

лекарства через слизистую полости рта непосредственно в системное

кровообращение, минуя печень и неизбежный в этом органе метаболизм при

первом прохождении. Положительные стороны способа, а также его ограничения

подобны таковым для способа с/л приёма лекарств. Однако в отличие от с/л

приёма этот способ может быть использован для пролонгирования действия

лекарств, например нитроглицерина и изосорбида динитрата, а также, возможно

для замены парентерального введения некоторых лекарств, в частности

нитратов.

Ингаляционный способ позволяет некоторым сердечно-сосудистым средствам,

например нитроглицерину, значительно быстрее абсорбироваться через

слизистую полости рта, чем при с/л приёме. Этот способ больше всего

пригоден для введения аэрозолей и порошков в бронхи при бронхолегочных

заболеваниях для достижения в них высоких концентраций препарата. Однако

сердечно-сосудистые препараты в виде аэрозолей, напротив, не должны

попадать в бронхи из-за угрозы нежелательной резкой гипотонии при таком

введении, например нитратов. Поэтому при их применении следует задержать

Страницы: 1, 2, 3