частота Х-моносомии составляет 0,7:1000 новорождённых девочек.
Основной клинико-цитогенетической формой Х-моносомии является синдром
Шерешевского-Тернера.
Синдром Шерешевского-Тернера. Постановка диагноза этого синдрома
возможна лишь в том случае, если у больной имеется три группы отклонений:
1. недоразвитие половых признаков;
2. врождённые соматические пороки развития;
3. низкий рост.
В классическом виде синдром развивается при полной Х-моносомии, когда
все клетки или их большинство имеют хромосомный набор 45Х. Приполной Х-
моносомии клинические проявления синдрома многочисленны и характерны. Со
стороны половой системы часто встречаются следующие отклонения: гипоплазия
матки и фаллопиевых труб, первичная аменорея, отсутствие оволосения лобка и
подмышечных впадин, недоразвитие грудных желез, бесплодие.
Многочисленные отклонения наблюдаются и со стороны соматического
статуса: нарушение скелета, черепно-лицевые дисморфии, девиация коленных
суставов, укорочение костей, бочкообразная грудная клетка, характерен
избыток кожи на шее, низкая линия волос, многочисленны кожные складки,
лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук и предплечий.
В подростковом возрасте характерны: отставания в росте, слабое
развитие вторичных половых признаков, аменорея, костные аномалии.
Интеллект больных не отличается от нормального.
ПОЛНЫЕ ТРИСОМИИ АУТОСОМ.
Трисомия 8. Хромосома 8 относится к числу тех немногих аутосом,
трисомное состояние которых наблюдается у живорождённых младенцев.
Количество новорождённых составляет 1:50000.Имеет место значительный
полиморфизм клинической картины. Отмечается сравнительно неглубокая
умственная отсталость, физическое недоразвитие, пороки умственного развития
встречаются с частотой от 80% и более физические пороки до 20% (в основном
лицевые дисморфии). При выраженном полиморфизме клинической картины более
типичными проявлениями являются: удлинённость конечностей, скелетные
аномалии, аплазия мышц конечностей, нарушение речи. Такие больные
относительно жизнеспособны. В половозрелом возрасте могут иметь потомство.
Трисомия 9. Частота обнаружения трисомии 9 среди спонтанных абортов
равна 1:1000 беременностей. Практически все зачатия кончаются
внутриутробной гибелью носителя лишней хромосомы 9. Для больных
характерно: выраженное физическое внутриутробное недоразвитие, ряд черепно-
лицевых пороков (расщелина нёба, микрофтальмия), аномалия костей и
суставов, порок сердца, пороки крупных сосудов, патология почек,
выделительной системы, половых органов. Зафиксировано всего 5 живорождений.
Продолжительность жизни не превышает трёх месяцев и двух недель.
Трисомия 21 (болезнь Дауна). Синдром Дауна характеризуется
уменьшенным размером черепа, плоским затылком, косым расположением глаз,
отсталостью в росте, несоответствием размеров туловища с размером
конечностей, недоразвитием половых признаков, не проявлением вторичных
половых признаков, значительной задержкой умственного развития. Синдромом
Дауна поражаются оба пола в одинаковой степени, на 800 новорождённых
приходится 1 с болезнью Дауна. Возникновение заболевания приходится на 8-10
неделю внутриутробного заболевания. При исследовании детей с синдромом
Дауна обнаружили в клетках 47 хромосом. Наличие
клеток с 47 хромосомами было установлено у всех 20 обследованных
детей, независимо от половых различий. Лишняя хромосома, вызывающая болезнь
Дауна, появляется вследствие нерасхождения соответствующей пары хромосом в
мейозе.
В некоторых случаях при рождении детей с болезнью Дауна у матерей
найдено 46 хромосом вместо 47 типичных для этого заболевания. Одна из
аутосом в этих случаях оказывается изменённой (удлинённой). Наблюдения за
близнецами подтверждают сугубо наследственный характер этого заболевания.
Изучено более 120 случаев этого деффекта у новорождённых близнецов.
Конкордатность однояйцевых близнецов составляет около 88,89%, а двуяйцевых
– 6,67%, что достоверно доказывает большую роль наследственности в этой
болезни.
В 1960 году наблюдались 3 случая болезни Дауна у близнецов –
2 случая у двуяйцевых в возрасте от трёх лет и 1 – у однояйцевых в
возрасте одного года.
ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ.
ТИПЫ НАСЛЕДОВАНИЯ ГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ.
Диагностика каждого наследственного заболевания всегда начинается с
клинического анализа, далее проводится генеалогический анализ и за тем
устанавливается тип наследования как заключительный этап клинико-
генетического обследования больного и ого семьи. В зависимости от того, где
локализован патологический ген – в аутосоме или половой хромосоме – и
каковы его взаимоотношения с нормальным аллелям, то есть, является ли
мутация доминантной (нормальный ген подавляется патологическим) или
рецессивной (патологический ген подавляется нормальным), различают
следующие основные типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-
рецессивный и сцепленный с полом (Х-сцепленное наследование). Тип
наследования устанавливается путём анализа родословной. При
составлении
последней учитывают распространение в семье изучаемого заболевания и
родственные отношения между носителями патологических генов. Построение и
анализ родословной составляют предмет клинико-генеалогического
исследования.
Аутосомно-доминантный тип наследования.
Фенотипически при этом типе наследования патологическое состояние
обнаруживается у гетерозигот. Генетическая характеристика болезней,
наследующихся по этому типу, представлена наиболее полно на примере таких
патологических состояний, которые не наносят серьёзного ущерба здоровью
индивида и не влияют на его способность иметь потомство. Родословные таких
лиц особенно широко описаны в прошлом, когда в семьях было по многу детей,
дают возможность отметить несколько характерных черт ауотсомно-доминантных
форм наследственной патологии.
1.Патологический признак встречается в каждом поколении родословной и
проявляется у гетерозиготных носителей гена. Если сибсов в данном поколении
много, соотношение больных и здоровых сибсов приближается к 1:1.
2.Полная пенетрантность патологических проявлений наблюдается далеко
не всегда. Чаще всего она ниже 100%, в том или ином поколении могут
встретиться индивиды без выраженных признаков болезни, но являющихся
гетерозиготами, о чём свидетельствует появление болезни у части их детей.
3.Для доминантно наследуемых состояний характерна различная
выраженность клинических проявлений не только между разными семьями, но и
внутри каждой семьи. Например, при множественном нейрофиброматозе у одних
членов семьи нейрофибромы распространены генерализванно, а у других –
имеются лишь отдельные кожные поражения.
4.Клинические проявления некоторых доминантных болезней могут
развиваться спустя ряд лет после рождения, и по сроку появления имеется
также большая вариабельность между членами разных семей и даже в одной
семье. Традиционным примером этому служит хорея Гентингтона. При анализе
больших выборок больных возрастное проявление первых её симптомов
описывается нормальным распределением с наибольшей проявляемостью в
возрасте 41-45 лет. У редко встречающихся гомозиготных особей
по доминантному признаку все проявления болезни бывают более
тяжелыми. Объяснение этому простое: в случаях болезней с расшифрованным
биохимическим эффектом у гомозигот патологический дефект касается всего
продукта, у гетерозигот 50% его составляет нормальный белок. При
значительной тяжести поражения, особенно если снижается способность
индивида оставить потомство, родословная не является типичной, часто в
таких случаях врач имеет дело с заново возникшей мутацией.
Аутосомно-рецессивный тип наследования.
Фенотипически при этом типе передачи патологического состояния
гетерозиготы не отличаются от носителей обоих нормальных аллелей. Для
клинического проявления болезни патологический ген должен быть в
гомозиготном состоянии. Гомозиготы образуются в нескольких типах потомства.
1.Потомство, оба родителя которого гетерозиготы, встречается чаще
всего. Сегрегация потомства следует менделеевскому соотношению 1:2:1, то
есть риск рождения больного ребёнка в таком браке 25%. В современных
малодетных семьях установление затруднено. Правильному анализу
способствует:
а) указание на кровное родство родителей;
б) биохимическое обследование, помогающее выявить носительство
родителями патологического гена по биохимическому дефекту при болезни с
выясненным первичным дефектом.
Это обстоятельство важно, поскольку рецессивные болезни в основном
являются энзимопатиями, многие из них – с известным биохимическим эффектом.
2.Потомство, когда оба родителя гомозиготы. Такие случаи редки.
Теоретически все сибсы должны быть больными. Однако описаны семьи,
например, альбиносов, когда у родителей все дети были здоровыми. Такие
случаи свидетельствуют о том, что родители несут мутации в разных участках
гена. По своей генетической сущности эти случаи следует квалифицировать как
двойные гетерозиготы, хотя мутации и относятся к одному гену; это одно из
проявлений генетической гетерозиготности болезни.
3.Потомство гетерозигот с гомозиготами, которые возможно вследствие
кровнородственных браков. Менделеевское расщепление больных и
здоровых сибсов будет 1:1. Такое
сегрегационное отношение анологично тому, что имеется при аутосомно-
доминантном типе наследования, поэтому его иногда называют
псевдодоминантным.
Х-сцепленное наследование.
Родословные с наследственной передачей патологических признаков, как
и ранее разобранных нормальных признаков, если определяющие их гены
локализованы в Х-хромосоме, имеют свои особенности, которые зависят от
того, является ли признак рецессивным или доминантным.
При Х-сцепленном рецессивном типе наследования, который характерен
для таких сравнитнльно распространённых болезней, как гемофилия и некоторые
типы мышечной дистрофии, гетерозиготы фенотипически будут здоровыми. Ими
являются женщины, так как в норме лишь они несут две Х-хромосомы. У женщины
болезнь развивается лишь в том случае, если мутацию несут обе Х-хромосомы,
возможно проявление такой мутации при кариотипе 45Х. Такие случаи
исключительно редки, так как браки между гетерозиготной женщиной и больным
мужчиной. В основном эти формы патологий встречаются среди мужчин, у
которых патологический ген проявляет своё действие в гомозиготном
состоянии. На практике источником обычного потомства являются браки
гетерозиготных женщин и здоровых мужчин. В таком браке сегрегационные
характиристики сибсов будут следующие:
1) больными будут только сыновья. Статическое соотношение здоровых и
больных мужчин составляет 1:1.
2) Все гетерозиготные дочери будут носительницами аномального гена, их
соотношение с дочерями без аномального гена будет составлять 1:1.
Х-сцепленный доминантный тип наследования.
Присущ немногим формам патологии, например, витамин D-
рахиту. Фенотипическое проявление заболевания будут иметь как гомозиготы,
так и гетерозиготы. Генетически возможны разные браки, но информативными
являются те, в которых больным будет отец. В браке со здоровой женщиной
наблюдаются следующие особенности наследования патологий:
1) все сыновья и их дети будут здоровыми, так как от отца им может быть
передана только Y-хромосома;
2) все дочери будут гетерозиготами, причем фенотипически больными.
Этими двумя особенностями данный тип отличается от аутосомно-
доминантного типа, при котором соотношение больных и здоровых сибсов
составляет 1:1 и одинаково для детей неотличимы от таковых при аутосомно-
доминантном топе наследования (1:1),и половых различий также не должно
быть. Отмечается более сильное проявление заболевания у мужчин, поскольку у
них отсутствует компенсирующее действие нормального аллея. В литературе
описаны родословные при некоторых болезнях с этим типом передачи, у которых
нет сибсов мужского пола, поскольку сильная степень поражения вызывает их
внутриутробную гибель. Такая родословная выглядит своеобразно: в потомстве
только женщины, около половины их больны, в анамнезе могут значиться
спонтанные аборты и мёртворождения плодов мужского пола.
Перечисленные типы наследования предусматривают главным образом
моногенные заболевания (определяемые мутацией одного гена). Однако
патологическое состояние может зависеть от двух и более мутантных генов.
Ряд патологических генов обладает сниженной пенетрантностью. При этом
присутствие их в геноме, даже в гомозиготном состоянии, необходимо, но
недостаточно для развития болезни. Таким образом, не все типы наследования
болезней человека укладываются в три перечисленные выше схемы.
ЛИТЕРАТУРА.
1. Ауэрбах Ш. «Наследственность» – М., 1969.
2. Бадалян Л.О. «Наследственные болезни у детей» - М., 1971.
3. Бочков Н.П. «Генетика человека (Наследственность и
патология)» – М., 1978
4. Козлова С.И. «Наследственные синдромы и медико-генетическое
консультирование» – М., 1996.
5. Мюнтцинг А. «Генетика» – М., 1967.
Страницы: 1, 2, 3
|