|
же образом внутрипеченочное повышение концентраций желчных
кислот может усиливать холестаз в форме порочного круга.
Это одна из сложных интегральных метаболических функций
печени. Желчь - это и экскреторный и секреторный продукт пе-
чени, в состав которого входят вещества, являющиеся одновре-
менно баластными и даже токсичными для организма метаболита-
ми, подлежащими удалению из организма, и вещества, активно
участвующие в ряде физиологических процессов пищеварения в
кишечнике, которые способствуют ращеплению и всасыванию пи-
щевых веществ.
Нормальная желчь состоит из желчных кислот, холестерои-
на, фосфолипидов, билирубина, белков, минеральных ионов и
воды. Основные инградиенты гидрофобны и становятся гидрофиль-
ными лишь в виде сложного макромалекулярного комплекса -
желчной мицеллы. Конечный продукт желчеобразования - желчь
состоит из дух фракций: первичной - печеночно-клеточной и
вторичной - протоковой желчи.
ПИГМЕНТНЫЙ ОБМЕН
При физиологических условиях концентрация билирубина в
плазме составляет 0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкМоль/л).Если
уровень билирубина в плазме составляет около 3 мг/дл (50
мкМоль/л), то клинически это проявляется в форме желтухи
склер, слизистых оболочек и кожи.
Билирубин происходит из ферментативного разрушения ге-
моглобина или гемопротеинов (цитохром 450, цитохром В5, ка-
талаза, триптофанпирролаза, миоглобин).После ферментативного
освобождения гема из гемоглобина или гемопротеинов посредс-
твом микросомальных гемоксигеназ в мембране цитоплазматичес-
кого ретикулума посредством активирования кислорода при воз-
действии НАДФ-цитохром-с-редуктазы происходит образование
а-гидрокси-гема, причем активированный кислород воздействует
на а-метиновые мостики циклического тетрапиррола.Благодаря
этому расщепляется протопорфириновое кольцо при освобождении
монооксида углерода, и возникает комплекс биливердина с желе-
зом.После гидролиза комплекса биливердина с железом на железо
и биливердин IXа посредством биливердинредуктазы цитозоля
происходит восстановление центрального метинового кольца би-
ливердина в биливердин IXa2 (45).Поскольку три фермента
(микросомальная гемоксиназа и НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а
также биливердинредуктаза цитозоля), которые катализируют
образование билирубина из гема, в форме ферментативного
комплекса на поверхности эндоплазматического ретикулума, би-
ливердин на этом комплексе восстанавливается в билирубин
(рис. 34.11)(91).Таким образом, образованный из биливердина
билирубин представляет собой субстрат для билирубин-УДФ-глю-
куронилтрансферазы, содержащейся в эндоплазматическом рети-
кулуме.УДФ-глюкуронилтрансфераза катализирует образование
билирубинмоноглюкуронидов.Затем происходит синтез билирубин-
диглюкуронидов, осуществляемый УДФ-глюкуронилтрансферазой
(рис.34.12)(6).Для образования билирубиндиглюкыронидов из
билирубинмоноглюкуронидов обсуждались возможности спонтанно-
го образования диглюкуронидов (83) или ферментативный пере-
нос глюкуроновой кислоты от молекулы билирубинмоноглюкурони-
да при связывании билирубиндиглюкуронидов посредством били-
рубинглюкуронозид-глюкуронозилтрансферазы (40).посредством
глюкуронирования нерастворимый в воде билирубин приобретает
водорастворимость.
Нерастворимость в воде образующегося при разложении гема
билирубина IXa основывается на том, что образуются внутримо-
лекулярные водородные мостики между группой пропионовой кис-
лоты пиррольного кольца и азотом не находящихся по соседству
внешних пиррольных колец.Таким образом достигается ?стери-
чески складывание билирубина, что уменьшаются гидрофобные,то
есть липофильные свойства.По этой причине неконъюгированный
билирубин IXa диффундирует в мозг, плаценту и слизистую ки-
шечника.При воздействии световой энергии с длиной волны от
400 до 500 нм внешние пиррольные кольца молекулы билирубина
IXa могут поворачиваться вокруг двойной связи.Посредством
такой фотоизомеризации молекулы билирубина в так называемый
фотобилирубин больше не могут образовываться внутримолеку-
лярные водородные мостики.Таким образом, билирубин станивит-
ся водорастворимым и, следовательно, он может без конъюгации
с глюкуроновой кислотой выделяться в желчь.Эффект фотоизоме-
ризации билирубина применяется в случае фототерапии желтуш-
ных новорожденных.Посредством облучения кожи синим светом,
находящийся в коже билирубин IXA переводится в водораствори-
мый фотобилирубин, который связывается с альбумином и кровью
переносится к печени и там выводится в желчь.С помощью такой
фототерапии удается снизить уровень неконъюгированного били-
рубина в плазме до концентрации 5 мг/дл (85 мкМоль/л), даль-
нейшее снижение уровня билирубина посредством фототерапии
невозможно.
Количественно ежедневно у взрослых образуется около
250-350 мг билирубина на кг при распаде гема.При этом глав-
ным источником образования билирубина является гем гемогло-
бина.Около 70% ежедневно образующихся желчных пигментов воз-
никают из гемоглобина при распаде эритроцитов в ретикуло-эн-
дотелиальной системе (в селезенке, костном мозге и в печени).
Участие печени в ежедневном образовании билирубина сос-
тавляет 10-37%, причем в печени главным источником служат
микросомальные цитохромы, каталаза, триптофанпирролаза и ми-
тохондриальный цитохром b.Также в плазме связанные с гаптог-
лобином гемоглобин,метгемоглобин или метгемальбумин служат
источником печеночного образования билирубина,поскольку ге-
патоциты воспринимают компоненты гема для образования били-
рубина.
Транспорт билирубина
В плазме транспортируется как конъюгированный с глюкуро-
новой кислотой билирубин, так и неконъюгированный, связанный
с альбумином билирубин.При этом конъюгированный с глюкуроно-
вой кислотой билирубин характеризуется незначительным сродс-
твом с альбумином, как неконъюгированный билирубин.Таким об-
разом, незначительная часть билирубинглюкуронида при желтухе
не связана с альбумином, она фильтруется через клубочки.Не-
большая часть не реабсорбируется в канальцах, а выделяется с
мочой и обусловливает наблюдаемую при холестазе билирубину-
рию.Также наблюдается очень прочное, вероятно, ковалентное
связывание билирубинглюкуронида с альбумином у больных с хо-
лестазом с коньюгированной гипербилирубинемией (89).Посколь-
ку ковалентно связанный с альбумином билирубинглюкуронид об-
наруживает незначительный печеночный и почечный клиренс,
объяснение состоит в том, что улучшение желтухи в плазме
сопровождается еще повышенными значениями конъюгированного
билирубина, в то время как в моче билирубин уже больше не
наблюдается.
Неконъюгированный билирубин в плазме имеет высокое
сродство с местом связывания альбумина, таким образом, не-
конъюгированный билирубин в плазме появляется в нерастворен-
ном виде.При высокой концентрации билирубина в плазме не-
конъюгированный билирубин связывается с альбумином на двух
других местах с незначительным сродством.Из мест связывания
с меньшим сродством неконъюгированный билирубин может вытес-
няться при помощи свободных желчных кислот, из мест связыва-
ния с более высоким связыванием посредством медикаментов,
таких, как сульфаниламиды, анальгетики и нестероидные анти-
ревматики.
В печени находящийся в плазме крови связанный с альбуми-
ном неконъюгированный билирубин, а также конъюгированный с
глюкуроновой кислотой билирубин очень быстро воспринимается
синусоидной стороной гепатоцитов.Прием гепатоцитами билиру-
бина производится рецепторными белками (5) и соответствует
кинетике насыщения по Михаэлису-Ментену.Конгъюгированный би-
лирубин, бромсульфалеин, и синдоциановый зеленый также восп-
ринимаются теми же рецепторными белками на синусоидной сто-
роне гепатоцитов, в то время как желчные кислоты не конкури-
руют с билирубином за поглощение их гепатоцитами.
После транспорта билирубина через плазматическую мембра-
ну синусоида гепатоцитов билирубин связывается на транспорт-
ных белках в цитозоле; также обсуждается вопрос о связанном
с мембранами интрагепацитарным переносом билирубина.В гепа-
тоцитах билирубин, независимо от того, забирается ли он из
плазмы или образуется в гепатоцитах из гемопротеинов, пере-
водится при помощи микросомальной билирубин-УДФ-глюкуронилт-
рансферазы в билирубиндиглюкуронид.Перед тем, как образую-
щийся в гепатоцитах билирубин или воспринятый гепатоцитами
билирубин подвергается глюкуронированию,для части билирубина
возможен рефлюкс в плазму с возобновленным гепатоцитарным
поглощением билирубина.В небольшой части также возможна
внутрипеченочная деконъюгация билирубинглюкуронида с рефлюк-
сом неконъюгированного билирубина в плазму.На этой основе
можно объяснить, почему у больных с холестазом также наблю-
даются повышенные концентрации неконъюгированного билирубина
в плазме.
После конъюгации билирубина глюкуронированный билирубин,
вероятно, с помощью переносчика, выделяется через мембрану
канальца в желчь (рис.34.13).Бромсульфалеин, индоциановый
зеленый и рентгеноконтрастные вещества желчных путей конку-
рируют за систему транспорта билирубина в мембране желчного
канальца, которая подчиняется кинетике насыщения.В общем,
секреция билирубина посредством мембран желчного канальца
при переносе билирубина из плазмы в желчь представляет собой
шаг, определяющий скорость.Желчные кислоты, напротив, сецер-
нируются посредством другой транспортной системы мембран
желчный канальцев, в желчь.Поскольку при синдроме Дуби-
на-Джонсона имеет место генетический дефект транспортной
системы мембраны желчного канальца для секреции конъюгиро-
ванного билирубина и бромсульфалеина, то желчные кислоты се-
цернируются в желчь независимо от мембраны канальца.Хотя
желчные кислоты используют другую транспортную систему, по
сравнению с конъюгированным билирубином, в мембрану желчного
канальца, то обсуждается секреция билирубина в желчь в форме
смешанных мицелл с желчными кислотами, фосфолипидами и хо-
лестерином.Таким образом объясняется секреция водораствори-
мого неконъюгированного билирубина IXа в желчь, которая в
норме составляет меньше, чем 10% от общего билирубина в пе-
чени и при гемолитической анемии может составлять до 3% ка-
наликулярной билирубиновой секреции.Поскольку неконъюгиро-
ванный билирубин растворим в желчи, то этим объясняется час-
тота образования билирубиновых пигментных желчных камней при
хроническом гемолизе.
В желчных путях и в кишке сецернируемый билирубинглюку-
ронид не всасывается, но проходит через тонкий кишечник и
гидролизуется в терминальном отделе тонкой кишки и толстой
кишки при помощи бактериальной в-глюкуронидазы.Билирубин
восстанавливается бактериями толстого кишечника до уробили-
ногена и частично окисляется до уробилина в фекалиях.Менее
чем 20% ежедневно образуемого в толстом кишечнике уробилино-
гена участвуют в кишечно-печеночном цикле: он всасывается
втонком кишечнике, транспортируется в желчь, в то время как
оставшиеся 10% находятся в переферической циркуляции и потом
выводятся в мочу (см.889).При гемолизе, гепатоцеллюлярных
заболеваниях печени и при портосистемном шунте выведение
уробилина в моче увеличивается.
ОБМЕН ГОРМОНОВ
Печень тесно связанна с обменом гормонов. Нарушения
обмена гормонов клинически практически не проявляются при
острых процессах, но достаточно выражены при хронических за-
болеваниях и, прежде всего, церрозах.
Гормональные нарушения делятся на:
1)дисекреторные - указывают на увеличение или умень-
шении продукции гормона, что связано с поражением звена уп-
равления или самой эндокринной железы(пример,увеличение со-
держания катехоламинов при печеночной недостаточности);
2)гипоэкскреторные-нарушения экскреции гормонов с мо-
чей и желчью (пример, нарушение кон'югирования стероидов при
циррозах, и, следовательно, выведение их с мочей, или гине-
комастия при обтурации желчного протока);
3)гипометаболические - различные нарушения нормально-
го нарушения нормального обмена гормонов в печени (пример,
вторичный альдостеронизм, синдрос Иценко-Кушинга при цирро-
зах).
ДЕТОКСИЦИРУЮЩАЯ ФУНКЦИЯ
Эндогенно и экзогенно вводимые вещества могут в орга-
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
|
