Кроме того, АКФ участвует в метаболизме атриопептина, субстанции Р,
энкефалинов, (-цепи инсулина, (-липотропина, рилизинг фактора
лютенизирующего гормона.
АПФ (дипептидилкарбоксипептидаза) идентична кининазе II, вызывающей
разрушение брадикинина.
В соматической форме АКФ имеется 2 активных центра, гомологичных домена:
в N-участке, C-участке молекулы фермента. Каталитическая активность и
химическая структура N и C доменов неодинаковы. C-домен катализирует
расщепление ангиотензина I и брадикинина, тогда как N-домен расщепляет
преимущественно рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона.
Ингибиторы АКФ различаются по силе и избирательности связывания с
активными центрами в молекуле соматической формы АКФ: каптоприл имеет
сродство к N-домену, лизиноприл к C-домену, трандолаприл к обоим.
В микрососудах АПФ располагается на мембранах клеток. Этот фермент
находится в адвентиции крупных сосудов в связи с vasa vasorum.
Циркулирующие молекулы АПФ попадают в кровь, отделяясь от тканевых
гликопротеидов. Важнейшая роль лёгких в превращении АI в АII обусловлена
богатой их васкуляризацией и тем, что вне лёгких АII не подвергается
инактивации.
Физиологические эффекты А-II, опосредованные АТ1 и АТ2 рецепторами
|АТ1-рецепторы |АТ2-рецепторы |
|Вазоконстрикция; |Стимуляция апоптоза; |
|Стимуляция синтеза и секреции |Антипролиферативный эффект; |
|альдостерона; |Дифференцировка и развитие |
|Реабсорбция натрия в почечных |эмбриональных тканей; |
|канальцах; |Снижение пролиферации клеток эндотелия;|
|Гипертрофия кардиомиоцитов; | |
|Пролиферация гладкомышечных клеток |Вазодилятация. |
|сосудов; | |
|Усиление периферического действия | |
|норадреналина; | |
|Усиление активности центральных звеньев| |
|САС; | |
|Усиление высвобождения вазопрессина; | |
|Снижение почечного кровотока; | |
|Торможение секреции ренина. | |
Все известные физиологические сердечно-сосудистые и нейроэндокринные
эффекты АII опосредованы АТ1-рецептор. Все они способствуют повышению АД,
развитие гипертрофии левого желудочка, утолщение стенок артериол, что
способствует уменьшению их просвета. Эффекты АII, которые опосредуют АТ2
рецепторы – вазодилятация и торможение пролиферации клеток, в том числе
кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток. Таким образом, через АТ2-рецепторы
АТII частично ослабляет свои эффекты.
АТ1-рецепторы на мембранах гепатоцитов и клетках ЮГА почек опосредуют
механизмы обратной отрицательной связи в РААС. Поэтому в условиях блокады
АТ1-рецепторов в результате нарушения этих механизмов обратной
отрицательной связи увеличивается синтез ангиотензиногена печенью и
секреция ренина клетками ЮГА. То есть при блокаде АТ1-рецепторов происходит
реактивная активация РААС, которая проявляется повышением уровня
ангиотензиногена, ренина, АТ-I и АТ-II. Повышение образования АТ-II в
условиях блокады АТ1-рецепторов приводит к тому, что преобладают эффекты
стимуляции АТ1-рецепторов.
3-й механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ1-рецепторов
объясняется повышением образования ангиотензина (I-7), обладающего
вазодилятирующими свойствами – он образуется из А-I под действием
нейтральной эндопептидазы или из А-II под действием пролиловой
эндопептидазы. АТ (I-7) обладает помимо вазодилятирующего,
натрийуретическим свойствами, которое опосредуется простагландинами,
простацилинами, кининами, эндотелиальным релаксирующим фактором. Эти
эффекты обусловлены воздействием на АТх.
Влияние АТ-II на функцию и структуру клетки
|УВЕЛИЧЕНИЕ ОПСС |УВЕЛИЧЕНИЕ ОЦП |
|Сердце: |Почки: |
|Инотропное действие; |Осовождение альдостерона; |
|Коронарная констрикция; |Задержка натрия; |
|Гипертрофия левого желудочка; |Внутриклубочковая пролиферация; |
|Сосуды: |ЦНС: |
|Вазоконстрикция; |Симпатическая стимуляция; |
|Гипертрофия медии; |Освобождение НА; |
| |Освобождение вазопрессина; |
Белки РААС и их генетические детерминанты
|Белок |Известные генетические детерминанты |
|Ренин |Около 30% больных ЭГ имеют более высокий уровень ренина, но |
| |для определённого вывода о влиянии гена ренина на развитие АГ|
| |необходимы дальнейшие исследования сцепления генов. |
|Кининаза II (АКФ)|Уровень АКФ в плазме детерминирован генетически и на 50% |
| |связан с полиморфизмом АКФ типа J/D (Jnsertio/Deletion) – |
| |наличие или отсутствие 287-й пары оснований; полиморфизм – |
| |наличие в генофонде популяции нескольких аллелей какого-либо |
| |гена; Аллели – сохранившиеся в популяции варианты одного гена|
| |в результате генных мутаций и отличающиеся друг от друга |
| |последовательностями нуклеотидов. Данный полиморфный участок,|
| |расположенный в 16-м интроне гена АКФ и содержащий 2 аллеля в|
| |зависимости от наличия (аллель J) или отсутствия (аллель D) |
| |вставки из 287 пар оснований. У пациентов, гомозиготных по |
| |D-аллелю, уровень АКФ почти в 2 раза превышает уровень АКФ, |
| |гомозиготных по аллелю J. |
|Ангиотензиноген |С гипертензией связывают 2 полиморфных варианта гена |
| |ангиотензиногена – Т174M и М235Т, объединённых заменой |
| |треонина (Т) на метионин (М) в 174 и 235 положении |
| |АК-последовательности. У пациентов с АГ увеличена доля |
| |генотипа Т235Т. |
|Рецепторы к |Ген к АТ1 в своём третьем, нетранслоцируемом участке содержит|
|ангиотензину II |полиморфный участок А1166С (замена аденозина на цитизин в |
| |1166-м положении). У лиц с гипертензией аллель встречается |
| |чаще. |
Интегральная система регуляции АД
> Цепь почки ( кора надпочечников (альдостерон) ( консервация ионов
натрия ( жидкая среда организма;
> Депрессорные механизмы, сосредоточенные в мозговом слое почек и
стенках резистивных сосудов.
Помимо циркулирующей в крови (эндокринной системы) имеются местные системы
ренин – AII, оказывающие аутокринные («на себя») и паракринные («на
соседние клетки») влияния, изменяющие локальные тканевые функции.
Между почечной (эндокринной) и местными (аутокринной и паракринной)
системами НЕТ чёткой связи. Локальные системы способны оказывать длительное
воздействие на резистивные сосуды, регулируя их проходимость,
соответствующие ОПС и АД. Тканевые системы в большей степени участвуют в
осуществлении противогипертензивного эффекта. Ингибиторы АПФ тормозят
образование АII на месте и вызывают обратное развитие гипертрофии
гладкомышечных клеток и поперечно-полостатой мускулатуры миокарда.
Воздействие АII на баланс натрия и жидкой среды организма – важнейшая
функция интегрирующей, длительно действующей системы регуляции. Усиление
реабсорбции натрия обеспечивается 2-мя механизмами:
1) Непосредственное воздействие АII на почечные канальцы;
2) Опосредованное усиление секреции альдостерона клетками клубочкового
слоя коры надпочечников.
Системы регуляции АД
|Прессорные системы |Депрессорные системы |
|САС; |Барорецепторы синокаротидной зоны |
|РААС; |аорты; |
|Система АДГ; |Каллекреин-кининовая система; |
|Система прессорных простагландинов |Система депрессорных простагландинов |
|(Тромбоксан А2, простагландин F2(); |(А, D, E2, простациклин J2); |
|Система эндотелинов; |Предсердный натрийуретический фактор; |
| |Эндотелийзависимый фактор релаксации; |
| |Допаминэргическая депрессорная система;|
Данные системы не антагонистичны в функциональном плане.
Выявлена значительная гетерогенность и разнонаправленность действия
различных типов (- и (-АР. В пределах системы простагландинов имеются как
вазоконстрикторные (ПГ-F2(, ТХ-А2), так и вазодилятаторные субстанции.
Эндотелиальные системы состоят из прессорных компонентов (эндотелины) и
депрессорных (ЭФР). При ЭГ взаимодействие прессорной и депрессорной систем
рассогласованно. Вначале, при лабильной гипертензии повышается активность
как прессорных, так и депрессорных систем с преобладанием первых, далее
активность и тех, и других систем снижается – прессорных до нормы, а
депрессорных ниже нормы (этим центрогенная теория объясняет феномен
стабилизации гипертензии).
Механизм «давление-натрий-, гидроурез»
В норме является депрессорным, в условиях патологии способствует
стабилизации АГ.
Имеется связь между потреблением поваренной соли и артериальной
гипертензией. Но между количеством потребляемой поваренной соли и высотой
АД имеется лишь слабая корреляция.
У крыс линии SHR резко усилен солевой аппетит, что может быть подавлено
блокадой РААС. Можно предположить и вторичное увеличение потребления соли в
условиях гипертензии и высокой активности А-II.
Механизм «давление – натрий-, гидроурез» в физиологических условиях
При высоком артериальном давлении увеличивается натрийурез и гидроурез
(при повышении АД от 100 до 150 мм. рт. ст. натрий-, гидроурез
увеличивается в 3 раза). Этот механизм есть следствие изменения канальцевой
реабсорбции в тубулярных сегментах почечной медуллы и сохраняются на
изолированной почке. Решающую роль играет интерстициальное гидростатическое
давление.
Механизм «давление – натрий-, гидроурез» при ЭГ
Нормальное функционирование этого механизма возможно лишь в том случае,
если причины, вызывающие изменение АД, одновременно не повреждают базисные
внутрипочечные механизмы. При нарушении этого условия для удаления с мочой
равновеликого (со здоровыми людьми) количества натрия и воды требуется
более высокое АД, следовательно происходит становление гипертензии
(переключение почек на более высокий уровень регуляции).
В результате переключения почек происходит задержка натрия и воды.
Вначале имеется недостаточное расширение артериол при высоком МОС, но оно
относительно. Позже (в эксперименте с форсированным введением жидкости – на
2-й неделе) АГ зависит от абсолютного повышения ОПС. Этот эффект
опосредован эндогенным гликозидом – оаубаином, выделяемым в условиях
гипергидратации нейронами гипоталамуса и ингибирующего Na+/К+ - АТФазу у
мембран гладко-мышечных клеток резистивных сосудов ( накопление в миоплазме
ионов кальция и более интенсивное сокращение мышечных клеток с сужением
просвета артериол и прекапилляров.
Теории патогенеза ЭГ
Можно выделить 3 наиболее распространенные теории:
1. Центрогенная теория;
2. Мембранная теория;
3. «Мозаичная» теория.
Центрогенно-нервная теория патогенеза ЭГ
С точки зрения Г. Ф. Ланга, ЭГ есть следствие психического перенапряжения
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17
|